SINDROM KLINEFELTER

  • Definisi

Sindrom klineferter adalah salah satu akibat dari kelainan jumlah kromosom (aneuploid). Pada umumnya penderita klinefelter mempunyai satu kromosom X ekstra (47,XXY), sebagai akibat dari non-disjunctionpada saat gametogenesis baik itu pada spermatogenesis atau pada oogenesis. Kelainan ini terjadi pada pria. Usia lanjut dapat memperbesar terjadinya kelainan ini. Sindromklinefelter bukan penyakit yang diturunkan.

  • Epidemiologi

Sindrom Klinefelter merupakan kelainan kromosom seks yang paling sering. Kelainan ini mengenai laki-laki yang  membawa kromososm X tambahan yang meyebabkan terjadinya hipogonadisme pada pria, defisiensi androgen, dan kerusakan spermatogenesis. Beberapa pasien mungkin menunjukkan gejala klasik yakni ginekomastia, testis kecil, rambut tubuh yang jarang, postur tinggi dan infertil atau manifestasi klinis lainnya.

Kelainan ini ditemukan satu dalam 500-1.000 bayi laki-laki lahir dengan kromosom X tambahan yakni, 47,XXY. Kariotip inilah yang menyebabkan sindrom Klinefelter. Kariotip ini dideteksi pada atau sebelum kelahiran dalam 10 persen anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter, dan ditemukan pada 25% orang dewasa yang mengelami kelainan ini. Dulu dikatakan bahwa hampir semua pria dengan kariotip 47,XXY akan infertile. Sindrom Klinefelter terhitung 3% menjadi penyebab infertiltas pada pria dengan oligospermia atau azoospremia (5-10 persen).Kelainan kromososom seks yang paling sering ini perlu penanganan khusus dan komprehensif sehingga bisa menurukan angka morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita sindrom Klinefelter.

Prevalensi sindrom Klinefelter  2-20 kali pada individu yang menderita retardasi mental dibandingkan populasi bayi baru lahir pada umumnya.  Lebih kurang 40% konsepsi dengan Sindrom Klinefelter mati pada periode fetalis. Sekitar 250.000 pria di AS menderita Sindrom Klinefelter. Secara umum, berat ringannnya malformasi pada Sindrom Klinefelter tergantung jumlah kromosom X. Retardasi mental dan hipogonadisme lebih berat pada pasien dengan kariotip 49,XXXXY dibandingkan dengan 48,XXXY. Angka kematian tidak berbeda secara signifikan dengan individu yang sehat.

Sindrom Klinefelter tidak memiliki predileksi ras. Hanya didapatkan pada pria karena disebabkan oleh penambahan kromosom X pada kromosom XY. Paling banyak tidak bisa terdiagnosis sampai dewasa. Indikasi yang paling sering untuk pemeriksaan genetik adalah ditemukannya hipogonadisme dan infertilitas.

  • Etiologi dan Patofisiologi

Pada kondisi normal manusia memiliki 46 kromosom, terdiri dari 44 kromosom tubuh dan 2 kromosom seks. Kromosom seks ini akan menentukan apakah anda laki-laki atau perempuan. Normalnya laki-laki memiliki kromosom seks berupa XY sedangkan wanita XX. Pada proses pembentukan gamet terjadi reduksi jumlah kromosom yang mulanya berjumlah 46 menjadi 23. Pada tahap tersebut juga terjadi pemisahan kromosom seks, misalnya pada pria XY berpisah menjadi X dan Y begitupun dengan wanita XX menjadi X dan X. Jika terjadi pembuahan pria maupun wanita akan menyumbangkan satu kromosom seksnya begitupun dengan kromosom tubuhnya sehingga terbentuk individu baru dengan 46 kromosom.

Pada sindrom klinefelter terjadi gagal pisah pada pria dan atau wanita. Jika yang gagal berpisah adalah kromosom seks dari pria maka gamet yang ia sumbangkan memiliki kromosom seks XY yang nantinya akan menyatu dengan kromosom X dari wanita dalam proses pembuahan sehingga yang terjadi adalah bentuk abnormal 47,XXY (bentuk ini adalah bentuk yang umumnya terjadi pada sindrom klinefelter). Ataupun bila wanita menyumbangkan XX dan pria menyumbangkan Y. Atau bentuk lain yang terjadi akibat pria menyumbangkan XY dan wanita menyumbangkan XX sehingga yang terjadi adalah sindrom klinefelter berbentuk 48,XXXY.

Selain dapat terjadi akibat gagal berpisah pada saat pembentukan gamet, sindrom klinefelter juga dapat disebabkan oleh gagal berpisah pada tahap mitosis setelah terjadinya pembuahan membentuk mosaik klinefelter 46,XY/47,XXY. Biasanya bentuk gejala klinis pada bentuk mosaik ini lebih ringan daripada bentuk klasiknya tetapi hal ini tergantung dari sebanyak apa mosaiknya.

Adanya kromosom X tambahan ini dipertimbangkan sebagai faktor etiologi dasar Sindrom Klinefelter. Kromosom X tambahan ini merupakan komponen utama dari kelainan yang pertama kali ditemukan oleh Klinefelter dkk, namun berlawanan dengan hipotesis yang mereka usulkan yakni sindrom Klinefelter disebabkan oleh adanya hipofungsi sel Leydig, walaupn kadar testosteron mungkin masih dalam batas normal dan pasien menunjukkan berbagai tingkat virilisasi. Namun hipotesis mereka benar tentang adanya hormon testikular sekunder.

Penelitian yang terbaru menemukan kadar zat yang dinamakan inhibin B, yakni bentuk aktif dari inhibin yang berasal dari sel Sertoli berhubungan erat dengan fungsi sel Sertoli dan ditemukan dalam kadar yang sangat rendah pada pasien dengan sindrom Klinefelter.

Kromosom X membawa gen yang berperan penting pada berbagai sistem tubuh, yakni fungsi testis, perkembangan otak, dan pertumbuhan. Penambahan lebih dari satu kromosom X atau Y pada kariotip laki-laki akan menyebabkan berbagai kelainan fisik dan kognitif. Secara umum akan menyebabkan adanya abnormalitas fenotip, misalnya retardasi mental, yang secara langsung berhubungan dengan kelebihan jumlah kromosom X. Makin banyak jumlah kromosom X, makin banyak pula kelainan perkembangan somatik dan kognitif yang dipengaruhi.

Sindrom Klinefelter merupakan bentuk kegagalan testikular primer. Peningkatan kadar gonadotropin disebabkan oleh hilangnya inhibisi umpan balik ke kelenjar pituitari. Walaupun fungsi endokrin testikular mungkin rendah sebagaimana masa kehidupan fetalis dengan kadar testosterone dari aliran darah plasenta janin yang memiliki kromosom XXY lebih rendah dari janin normal, fungsi gonad-pituitary pada pasien sindrom Klinefelter ditemukan normal setelah lahir sampai puber. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa sperma ditemukan pada lebih dari 50% pria dengan sindrom Klinefelter.

Patogenesis terjadinya ginekomastia pada pasien Sindrom Klinefelter masih tidak jelas. Diduga akibat peningkatan kadar esradiol dalam serum yang berasal dari peningkatan konversi testosteron menjadi estradiol dan penurunan clearance estradiol

  • Gejala Klinis

Sindrom klinefelter menimbulkan gejala-gejala klinis misalnya, testis kecil, ginekomastia (pembesaran payudara), tinggi yang melebihi rata-rata di usianya akibat dari kaki yang lebih panjang, postur tubuh mirip perempuan, rambut tubuh yang jarang, azoospermia, infertilitas, follicle stimulating hormone (FSH) dan lutenizing hormone (LH) yang tinggi, masalah dalam kemampuan berbicara, masalah dalam akademis akibat dari pembelajaran yang lambat dalam membaca dan menulis, masalah orientasi seksual, ataupun osteopenia atau osteoporosis. Ciri-ciri tersebut diakibatkan karena kurangnya testosteron. Orang dengan sindrom klinefelter juga mempunyai resiko terkena kanker payudara yang besar bila dibandingkan pria normal ataupun penyakit imunitas seperti diabetes melitus ataupun sistemik lupus eritomatosus . Dalam bentuk mosaik klinefelter jarang menimbulkan ginekomastia dan infertilitas.

  • Diagnosa

Gejala yang paling sering dilaporkan ginekomastia dan infertilitas. Sindrom klinefelter dapat diketahui dengan cara melakukan pemeriksaan kariotipe (tes dilakukan cara pengambilan jaringan dari darah, sumsum tulang belakang, cairan amnion, ataupun dari plasenta. Kemudian dilakukan pengamatan terhadap jumlah kromosom dan struktur dari kromosom), Androgen receptor gene quantitative real-time PCR (AR-qPCR) termasuk aberasi kromosom X, tes hormon dimana pada masa pertengahan pubertas testosteron menurun sedangkan FSH dan LH meningkat, pemeriksaan rutin densitas tulang dimana penderita klinefelter mempunyai resiko tinggi terhadap osteoporesisi dan osteopenia.

  • Pengobatan

Ginekomastia dapat diobati dengan pembedahan, masalah dalam berbicara dan pembelajaran membaca dan menulis yang lambat dapat diatasi dengan pendidikan khusus, masalah motorik dapat diatasi dengan terapi fisik, terapi androgen dengan menggantikan testosteron yang kurang pada penderita klinefelter.

Terapi androgen adalah terapi yang umum dilakukan pada penderita klinefelter, dengan terapi ini diharapkan akan menumbuhkan rambut tubuh dan rambut fasial, meningkatkan kekuatan, meningkatkan gairah seksual, membentuk otot, memperbesar testis, meningkatkan mood, diharapkan mampu mengatasi masalah antisosial, dan mengurangi kemungkinan osteoporosis.

Penatalaksanaan pria yang menderita Sindrom Klinefelter cukup menantang. Salah satu tujuan penatalaksanaan ini adalah agar penderita sindrom Klinefelter bisa melakukan fungsi reproduksi.  Kebanyakan pria datang ke dokter dengan keluhan infertilitas dan mencari pengobatan intervensi terutama ekstraksi sperma testicular (TESE) mikrobedah dengan fertilisasi in vitro (IVF). Pilihan  terapi pada usia remaja berbeda dengan orang dewasa, terutama pada remaja yang lebih muda. Usaha untuk mempertahankan kesuburan harus didiskusikan dengan orang tua.

Pada pasien yang tidak tertarik pada terapi infertilitas, difokuskan pada terapi sulih testosteron, mempertahankan kesehatan secara umum, kesehatan tulang yang adekuat, dan menurunkan resiko thrombosis vena dalam.

Identifikasi yang lebih awal dan petunjuk penatalaksanaan sangat membantu karena sindrom Klinefelter jarang terdiagnosis sebelum masa puber. Penanganan kelainan ini ditujukan pada 3 hal, yakni : hipogonadisme, ginekomastia, dan masalah psikososial.

I. Terapi Androgen

Terapi androgen adalah hal yang terpenting dalam sindrom Klinefelter. Pemberian testosteron (testosterone replacement) harus dimulai pada saat pubertas, yakni sekitar umur 12 tahun. Dosisnya ditingkatkan sampai cukup  untuk mempertahankan konsentrasi testosteron, estradiol, follicle-stimulating hormone (FSH), dan Luteinizing Hormon (LH) dalam serum sesuai umur.

Terapi androgen digunakan untuk mengoreksi defisiensi androgen, memungkinkan virilisasi yang sesuai, dan untuk memperbaiki status psikososial. Injeksi testosteron secara teratur dapat memacu kekuatan otot dan pertumbuhan rambut wajah, membuat lebih banyak jenis otot tubuh, meningkatkan nafsu seksual, memperbesar testis, memperbaiki mood, citra diri dan perilaku dan memberikan perlindungan terhadap osteoporosis dini.

Androgen eksogen (testoteron) merupakan terapi pilihan untuk sindrom Klinefelter. Biasanya dalam bentuk testosterone enantat (Delatestryl) atau cypionate (depo-testosteron). Dosis dewasa : 200 mg IM 4 kali dalam 2-3 minggu. Dosis anak : dimulai pada usia 11-12 tahun, 50 mg 4 kali/bulan. Dosis ditingkatkan pertahun menurut keadaan pasien, tingkat virilisasi, pertumbuhan, kadar gonadotropin serum, sampai mencapai dosis orang dewasa.

Respon individual terapi testosterone bisa berbeda-beda. Namun sebagian besar terapi ini memberikan efek yang menguntungkan, hanya sedikit yang tidak. Efek samping injeksi testosterone sedikit. Beberapa orang mengalami gejala alergi pada tempat injeksi yang kadang gatal dan bengkak seperti digigit nyamuk. Krim hidrokortison dapat mengatasi masalah ini.

Injeksi testoteron dapat menyebabkan pembesaran prostat jinak (BPH). Pada pria normal BPH biasanya muncul pada usia 60-an sedangkan pada pria XXY yang mendapatkan suntikan testosterone, BPH bisa muncul dalam usia di atas 40 tahun sehingga perlu dilakukan pemeriksaan prostat secara regular. Bila membesar dapat dilakukan tindakan pembedahan.

II. Terapi Infertilitas

Karena sterilitas merupakan perhatian utama orang tua dan pasien remaja, beberapa pusat penelitian mengembangkan program untuk pemeliharaan fertilitas pada anak laki-laki dengan kelainan kromosom dengan menggunanakan prinsip yang hampir sama dengan yang digunakan untuk anak-anak dan remaja yang akan menjalani kemoterapi atau terapi radiasi.

Beberapa pusat onkologi dilakukan kriopreservasi sperma pada penderita sindrom Klinefelter remaja postpuber dan orang dewasa. Tindakan inidisamakan dengan pasien yang akan menjalani kemoterapi dan menjadi standar perawatan pada orang dewasa dan dewasa muda yang menjalani kemoterapi yang bisa mengakibatkan kemandulan. Ada penelitian yang menemukan bahwa sindrom Klinefelter merupakan penyebab 97% kemandulan pada pria. Oleh karena itu setiap usaha seharusnya dilakukan untuk memelihara kesuburan pada anak-anak yang didiagnosa dengan sindrom Klinefelter. Kehilangan sel spermatogonia pada pria sindrom Klinefelter terjadi secara progresif. Hampir semua anak laki-laki dengan sindrom Klinefelter lahir dengan spermatogonia mengalami apoptosis yang massif menjelang masa pubertas. Pada masa pubertas awal, nampaknya ada  saat  dimana spermatogenesis mulai terjadi dan sperma ditemukan dalam ejakulat. Penyimpanan sperma ejakulat ini tidak hanya menawarkan keuntungan pada pasien demi kelanjutan fungsi biologis reproduksinya namun juga memiliki efek yang positif dalam perkembangan psikologis pada seorang dewasa yang beberapa tahun sebelumnya identik dengan kemandulan. Prospek penyimpanan sperma memunculkan adanya diskusi tentang pemeliharaan kesuburan pada seorang dewasa muda yang akan mandul seiring dengan perjalanan waktu.

Beberapa teknik baru seperti xenografting testis dan transplantasi stem sel spermatogonia sedang diteliti. Ada juga program yang bertujuan untuk maturasi spermatogonia dari anak laki-laki yang menderita sindrom Klinefelter. Waktu yang optimal untuk biopsi testis adalah ketika spermatogenesis sedang berlangsung menuju tahap penyelesaian dan sperma yang bergerak dapat diambil. Biasanya dilakukan pada pria yang tidak bisa ejakulasi atau tidak ada sperma dalam ejakulatnya. Saat ini ada yang menggunakan USG skrotum dan spektroskopi MRI untuk pasien dewasa untuk menentukan waktu yang optimal untuk biopsi testis.

Pria yang menderita sindrom Klinefelter diperkirakan infertil sampai tahun 1996. Setelah 10 dekade terakhir, perkembangan dalam  teknik bedah mikro  dan perkembangan teknologi reproduktif artifisial memungkinkan lebih dari 50% pasien yang menderita sindrom Klinefelter memiliki anak melalui teknik kombinasi  bedah mikro eksraksi sperma testicular (TESE) dan penggunaan sperma yang diperoleh secara segar untuk fertilisasi in vitro (IVF). Kenyataan bahwa sperma dapat ditemukan dalam testis pria sindrom Klinefelter telah menolak asumsi sebelumnya yang mengatakan bahwa pria dengan sindrom Klinefelter selalu steril. Saat ini spermatozoa yang viabledapat diekstraksi dari testis mealui biopsi bedah, dan spermatozoa dapat disuntikkan secara langsung ke dalam suatu ovum.

This entry was posted in Genetika, Hormon dan Kelenjar. Bookmark the permalink.

Comments are closed.